在新藥的研發(fā)過(guò)程中，需要一系列的創(chuàng)新活動(dòng)?！氨M管將新藥研發(fā)中的創(chuàng)新活動(dòng)簡(jiǎn)單地歸納為me-too(基本含義是“我模仿”)、me-better(基本含義是“我更好”)和me-new(基本含義是“我全面創(chuàng)新”)有些偏頗，但這基本上還是能夠反映出其中的技術(shù)含量和創(chuàng)新程度，或者說(shuō)在更大程度上能夠反映出對(duì)新藥生產(chǎn)的保護(hù)力度?！比涨埃虾ａt(yī)藥工業(yè)研究院副院長(zhǎng)陳代杰教授在接受記者采訪(fǎng)時(shí)，對(duì)在小分子化學(xué)藥物新藥研發(fā)過(guò)程中的這三種創(chuàng)新活動(dòng)提出一些自己的認(rèn)識(shí)和觀(guān)點(diǎn)，建議我國(guó)應(yīng)根據(jù)國(guó)情選擇新藥研發(fā)形式，并加快創(chuàng)新藥物研發(fā)的步伐。
三種創(chuàng)新各有特點(diǎn)
me-too類(lèi)創(chuàng)新 陳代杰教授談到，仿制藥即非專(zhuān)利藥的研發(fā)可以說(shuō)是典型的me-too類(lèi)創(chuàng)新，主要是運(yùn)用一些公認(rèn)、成熟的理論和技術(shù)，以及已有的裝備和材料等，去研發(fā)出“價(jià)廉質(zhì)優(yōu)”的已有產(chǎn)品，因而所表現(xiàn)的更多的是一種集成創(chuàng)新。當(dāng)然，在仿制新藥的研發(fā)過(guò)程中，也有自主創(chuàng)新的活動(dòng)，因?yàn)榧词惯@種新藥的分子實(shí)體已經(jīng)不受專(zhuān)利保護(hù)，但還會(huì)有制備工藝、晶型和組合物等的專(zhuān)利保護(hù);即使制備工藝也已經(jīng)不受專(zhuān)利保護(hù)，但還會(huì)有很多其他技術(shù)壁壘。因此，me-too類(lèi)創(chuàng)新主要是通過(guò)制備工藝的創(chuàng)新，包括發(fā)明能夠繞開(kāi)現(xiàn)有工藝專(zhuān)利的新工藝，突破某些制約產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵技術(shù)，以及集成現(xiàn)有的技術(shù)、裝備和材料，最終獲得一條具有一定自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)且制備成本低、產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)和環(huán)境好的工藝路線(xiàn)。
其實(shí)，目前國(guó)內(nèi)很多仿制藥物都是通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，已經(jīng)達(dá)到了具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的水平。陳代杰教授舉例說(shuō)，我們?cè)谘邪l(fā)國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素時(shí)，就運(yùn)用了一些公知的菌種選育理論和技術(shù)、發(fā)酵調(diào)控理論和技術(shù)、分離純化理論和技術(shù)，以及集成了先進(jìn)的分離純化裝備，突破了一些制備過(guò)程中的關(guān)鍵技術(shù)壁壘，最終獲得了一條具有產(chǎn)業(yè)化價(jià)值的工藝路線(xiàn)，且由于其產(chǎn)品質(zhì)優(yōu)價(jià)廉，不僅打破了國(guó)外產(chǎn)品對(duì)中國(guó)市場(chǎng)20多年的壟斷，同時(shí)，國(guó)外市場(chǎng)的占有率不斷攀升。
me-better類(lèi)創(chuàng)新 “新藥研發(fā)創(chuàng)新活動(dòng)中的me-better案例是非常多的，這是一條發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的重要途徑?！标惔芙淌谌鐢?shù)家珍：當(dāng)?shù)谝粋€(gè)他汀類(lèi)降血脂新藥、第一個(gè)喹喏酮類(lèi)和第一個(gè)半合成頭孢菌素類(lèi)抗菌新藥誕生后，很快地在世界范圍內(nèi)形成了這類(lèi)新藥的產(chǎn)品樹(shù)。一般來(lái)說(shuō)，由于這類(lèi)新藥的作用靶標(biāo)沒(méi)有改變，其臨床風(fēng)險(xiǎn)較小，且很多新藥已經(jīng)確立了在臨床中的地位，具有較好的市場(chǎng)表現(xiàn)，因此研發(fā)成本也相應(yīng)較低。
在me-better類(lèi)新藥研發(fā)的創(chuàng)新活動(dòng)中，其主要特征和成功與否的關(guān)鍵是如何運(yùn)用一些公知、成熟的理論和技術(shù)，規(guī)避已有的專(zhuān)利保護(hù)，發(fā)明比母體新藥更具治療優(yōu)勢(shì)的新物質(zhì)，從而形成專(zhuān)利新藥。與me-too類(lèi)新藥相比，me-better類(lèi)新藥由于具有物質(zhì)專(zhuān)利的保護(hù)，創(chuàng)新程度大大提高。
陳代杰教授談到，“我國(guó)近年來(lái)自主研發(fā)的兩個(gè)半合成抗生素新藥依替米星和硫脒頭孢可以算是比較成功的me-better案例?！鼻罢呤前被擒疹?lèi)抗生素慶大霉素C1a的衍生物，后者是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素頭孢菌素類(lèi)的衍生物，這兩種結(jié)構(gòu)類(lèi)別的抗生素其臨床治療作用確切，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾得到的衍生物對(duì)某些耐藥菌和腸球菌的感染具有更好的療效。盡管這兩個(gè)新藥的化合物專(zhuān)利已經(jīng)無(wú)法申請(qǐng)，但其組合物專(zhuān)利和制備工藝專(zhuān)利等還是具有較好的保護(hù)作用。因此，受讓這兩個(gè)新藥生產(chǎn)技術(shù)的企業(yè)，由于在相當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)避免了重復(fù)生產(chǎn)而獲得較好的經(jīng)濟(jì)效益。
“我們近年來(lái)正在研發(fā)的雜合萬(wàn)古霉素，也是在成功研發(fā)國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素的基礎(chǔ)上，隨著對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生菌生物合成機(jī)制認(rèn)識(shí)的提高，以及抗生素組合生物合成原理的建立和技術(shù)的發(fā)展，對(duì)編碼萬(wàn)古霉素生物合成的基因進(jìn)行改造，以期獲得具有更好療效和新穎化